Wiek vs. genetyka: Co jest ważniejsze w określaniu tego, jak się starzejemy?

Wśród wielu spekulacji i badań na temat tego, jak nasza genetyka wpływa na sposób, w jaki się starzejemy, badanie przeprowadzone przez Uniwersytet Kalifornijski w Berkeley pokazuje, że indywidualne różnice w naszym DNA mają mniejsze znaczenie, gdy się starzejemy i stajemy się podatni na choroby związane ze starzeniem się, takie jak cukrzyca i rak.

Badając względny wpływ genetyki, starzenia się i środowiska na ekspresję około 20 000 ludzkich genów, naukowcy odkryli, że starzenie się i środowisko są znacznie ważniejsze niż zmienność genetyczna w oddziaływaniu na profile ekspresji wielu naszych genów w miarę starzenia się. Poziom, na którym geny ulegają ekspresji – czyli zwiększają lub zmniejszają swoją aktywność – określa wszystko, od poziomu hormonów i metabolizmu do mobilizacji enzymów, które naprawiają ciało.

„Jak twoja genetyka – to, co dostałeś od dawcy spermy i dawcy komórki jajowej oraz twoja historia ewolucyjna – wpływa na to, kim jesteś, na twój fenotyp, taki jak twój wzrost, twoja waga, czy masz chorobę serca, czy nie?” – powiedział Peter Sudmant, asystent profesora biologii integracyjnej UC Berkeley i członek Centrum Biologii Obliczeniowej kampusu. „W genetyce człowieka wykonano ogromną pracę, aby zrozumieć, jak geny są włączane i wyłączane przez ludzką zmienność genetyczną. Nasz projekt powstał z pytania: 'Jak wpływa na to wiek jednostki?’. I pierwszym rezultatem, jaki znaleźliśmy, było to, że twoja genetyka ma w rzeczywistości mniejsze znaczenie, im jesteś starszy”.

Innymi słowy, podczas gdy nasz indywidualny makijaż genetyczny może pomóc przewidzieć ekspresję genów, gdy jesteśmy młodsi, jest mniej przydatny w przewidywaniu, które geny są zwiększone lub zmniejszone, gdy jesteśmy starsi – w tym badaniu, starsi niż 55 lat. Na przykład bliźnięta jednojajowe mają ten sam zestaw genów, ale z wiekiem ich profile ekspresji genów różnią się od siebie, co oznacza, że bliźnięta mogą starzeć się zupełnie inaczej.

Odkrycia mają wpływ na wysiłki mające na celu skorelowanie chorób związanych ze starzeniem się ze zmiennością genetyczną u ludzi, powiedział Sudmant. Takie badania powinny być może mniej skupić się na wariantach genetycznych, które wpływają na ekspresję genów podczas poszukiwania celów dla leków.

„Prawie wszystkie ludzkie wspólne choroby są chorobami starzenia się: Alzheimer, nowotwory, choroby serca, cukrzyca. Wszystkie te choroby zwiększają swoją częstość występowania z wiekiem” – powiedział. „Ogromne ilości zasobów publicznych poszły na identyfikację wariantów genetycznych, które predysponują cię do tych chorób. Nasze badanie pokazuje, że w rzeczywistości, gdy się starzejesz, geny mają mniejsze znaczenie dla ekspresji genów. I tak, być może, musimy mieć to na uwadze, kiedy próbujemy zidentyfikować przyczyny tych chorób związanych ze starzeniem się.”

Sudmant i jego koledzy zgłosili swoje wyniki w tym tygodniu w czasopiśmie Nature Communications.

Hipoteza Medawara

Wyniki badań są zgodne z hipotezą Medawara: Geny, które są włączone, gdy jesteśmy młodzi, są bardziej ograniczone przez ewolucję, ponieważ są krytyczne dla zapewnienia, że przeżyjemy, aby się rozmnażać, podczas gdy geny wyrażone po osiągnięciu wieku reprodukcyjnego są pod mniejszą presją ewolucyjną. Tak więc, można by się spodziewać dużo większej zmienności w tym, jak geny są wyrażane w późniejszym okresie życia.

„Wszyscy starzejemy się na różne sposoby” – powiedział Sudmant. „Podczas gdy młode osobniki są bliżej siebie pod względem wzorców ekspresji genów, starsze osobniki są dalej od siebie. To jak dryf w czasie, gdy wzorce ekspresji genów stają się coraz bardziej nieregularne.”

To badanie jest pierwszym, które patrzy na zarówno starzenie się jak i ekspresję genów w tak szerokiej gamie tkanek i osób, powiedział Sudmant. On i jego koledzy zbudowali model statystyczny, aby ocenić względne role genetyki i starzenia się w 27 różnych tkankach ludzkich pochodzących od prawie 1000 osób i odkryli, że wpływ starzenia się różni się szeroko — ponad dwudziestokrotnie — wśród tkanek.

„We wszystkich tkankach twojego ciała genetyka ma mniej więcej takie samo znaczenie. Nie wydaje się, aby odgrywała większą rolę w tej czy innej tkance” – powiedział. „Ale starzenie się jest ogromnie różne między różnymi tkankami. We krwi, okrężnicy, tętnicach, przełyku, tkance tłuszczowej, wiek odgrywa znacznie silniejszą rolę niż genetyka w napędzaniu wzorców ekspresji genów.”

Sudmant i współpracownicy stwierdzili również, że hipoteza Medawara nie jest prawdziwa dla wszystkich tkanek. Co zaskakujące, w pięciu rodzajach tkanek, ważne ewolucyjnie geny ulegały ekspresji na wyższym poziomie u starszych osób.

„Z perspektywy ewolucyjnej jest to sprzeczne z intuicją, że te geny powinny być włączone, dopóki nie przyjrzymy się bliżej tym tkankom” – powiedział Sudmant. Tak się składa, że te pięć tkanek to te, które stale się zmieniają w ciągu naszego życia, a także produkują najwięcej nowotworów. Za każdym razem, gdy te tkanki wymieniają się, ryzykują stworzenie mutacji genetycznej, która może prowadzić do choroby.

„Myślę, że to mówi nam trochę o granicach ewolucji” – powiedział. „Twoja krew, na przykład, zawsze musi się rozmnażać, abyś mógł żyć, a więc te superkonserwowane, bardzo ważne geny muszą być włączone późno w życiu. Jest to problematyczne, ponieważ oznacza, że te geny będą podatne na mutacje somatyczne i włączanie się na zawsze w zły, rakowy sposób. Tak więc, to daje nam trochę perspektywy na to, jakie są ograniczenia w życiu. Stawia granice na naszej zdolności do dalszego życia”.

Sudmant zauważył, że badanie pośrednio wskazuje na wpływ na starzenie się człowieka jego środowiska, które jest wpływem wszystkiego innego niż wiek i genetyka: powietrza, którym oddychamy, wody, którą pijemy, żywności, którą jemy, ale także naszych poziomów ćwiczeń fizycznych. Środowisko odpowiada nawet za jedną trzecią zmian ekspresji genów z wiekiem.

Sudmant przeprowadza podobne analizy ekspresji genów u kilku innych organizmów – nietoperzy i myszy – aby sprawdzić, czym się różnią i czy różnice te są związane z różną długością życia tych zwierząt.

Studenci UC Berkeley Ryo Yamamoto i Ryan Chung są pierwszymi autorami pracy. Pozostali współautorzy to Juan Manuel Vazquez, Huanjie Sheng, Philippa Steinberg i Nilah Ioannidis. Praca była wspierana przez Narodowy Instytut Nauk Ogólnomedycznych (R35GM142916) National Institutes of Health.

Źródło: University of California – Berkeley. Robert Sanders