W kierunku leku terapeutycznego na wiele nowotworów

Naukowcy z University of California San Diego zidentyfikowali nowy proces sygnalizacji z udziałem receptorów sprzężonych z białkami G (GPCR), celu komórkowego wykorzystywanego już przez setki różnorodnych leków. Odkrycie, opublikowane w numerze Nature z 26 października 2022 roku, otwiera możliwość nowych terapii, w tym dla wielu form raka.

GPCR to największa i najbardziej zróżnicowana grupa receptorów błonowych u eukariontów – komórek zawierających jądro i inne organelle. Znajdując się na powierzchni komórki, działają jak skrzynka odbiorcza dla wiadomości docierających w postaci cukrów, białek, lipidów i peptydów, odgrywając niezliczone role w funkcjonowaniu organizmu, w tym zasadniczo w regulacji komunikacji między komórkami.

W rezultacie stały się ważnym celem terapeutycznym w leczeniu wszystkiego, od wysokiego ciśnienia krwi, przez astmę, po kwaśny refluks, przy czym trwają badania nad ich potencjałem w łagodzeniu takich stanów jak cukrzyca, otyłość i choroba Alzheimera. Szacuje się, że ponad jedna trzecia wszystkich obecnie zatwierdzonych przez Food and Drug Administration leków celuje w jednego lub więcej członków rodziny GPCR.

„Wierzymy, że te nowe odkrycia mogą zmienić podręcznikowy model sygnalizacji pośredniczącej GPCR”, powiedział starszy autor badania Jin Zhang, PhD, profesor farmakologii w UC San Diego School of Medicine, profesor chemii i biochemii oraz profesor bioinżynierii w UC San Diego Jacobs of Engineering, „a to może mieć głębokie implikacje dla przyszłego rozwoju leków”.

Kanoniczny pogląd na GPCRs jest taki, że siedzą one na błonie komórkowej, gdzie aktywują różne reakcje, w tym enzym zwany kinazą regulowaną sygnałami pozakomórkowymi (ERK), która uruchamia kaskadę sygnałów kontrolujących wzrost i przeżycie komórek.

Zespół Zhanga odkrył jednak, że w błonie plazmatycznej komórki nie ma w zasadzie żadnej sygnalizacji ERK. Sygnalizacja ERK za pośrednictwem GPCR powstaje raczej w endosomach – organellach wewnątrz komórki, które sortują i pomagają dostarczyć materiał z powierzchni do miejsc przeznaczenia lub pomagają w degradacji, recyklingu i wywozie niepotrzebnego materiału. Wiadomo, że GPCR są transportowane przez endosomy.

Sygnalizacja ERK reguluje transkrypcję wielu genów zaangażowanych w kontrolę wzrostu komórek. Dysregulacja sygnalizacji ERK jest związana z wieloma patologiami, w tym z nowotworami. W związku z tym, interwencje terapeutyczne skierowane na członków szlaku sygnalizacji ERK są głównym celem badaczy zajmujących się nowotworami.

Pomimo silnej roli regulacyjnej, jaką receptory te odgrywają w sygnalizacji związanej z ERK, mechanizm leżący u podstaw aktywacji ERK regulowanej przez GPCR długo pozostawał tajemnicą.

„Odkryliśmy, że sygnalizacja ERK z udziałem GPCR, po aktywacji w endosomach, rozprzestrzenia się do jądra, gdzie włącza ważne geny kontrolujące wzrost komórek” – powiedział Zhang. „Biorąc pod uwagę bliższą bliskość między endosomami a jądrem, w porównaniu z błoną plazmatyczną i jądrem, być może komórki wykorzystują trójwymiarową organizację przestrzenną organelli komórkowych i stosują 'skrót’ dla efektywnej transdukcji sygnału receptorowego”.

Odkrycia podważają paradygmat, że sygnały ERK regulowane przez GPCR pochodzą z powierzchni komórki. W uzupełnieniu do ostatnich badań pokazujących, że aktywne receptory są obecne wewnątrz komórek, powiedzieli autorzy, dane te pokazują, że sygnalizacja ERK pośredniczona przez GPCR pochodzi z endosomów obejmujących receptory związane z hormonami i aktywowane.

Wcześniejsze modele podręcznikowe sugerują, że GPCR mogą sygnalizować poprzez dwie odrębne klasy cząsteczek: Białka G i arestynę. Arestyny są wewnątrzkomórkowymi białkami zaangażowanymi w zakończenie sygnalizacji w błonie plazmatycznej. Wykazano, że odgrywają one istotną rolę w sygnalizacji ERK, ale uważano, że służą jako rusztowanie umożliwiające aktywację ERK.

Nowe badania sugerują większą różnorodność w sposobie sygnalizacji GPCRs.

„Nasze dane zdecydowanie potwierdzają udział aretuna w aktywacji ERK, ale poprzez jej zdolność do pomocy w internalizacji receptora, a nie jako rusztowanie dla ERK, jak wcześniej sądzono” – powiedział współautor pracy, dr Roger Sunahara, profesor farmakologii w UC San Diego School of Medicine.

Zhang dodał, że nowa praca sugeruje, że aretany i białka G współpracują w celu aktywacji ERK w endosomach, przy czym aretany eskortują receptory do endosomów, a białka G rekrutują maszynę aktywacji ERK.

„Istnieją szerokie implikacje zarówno dla nauk podstawowych, jak i translacyjnych, biorąc pod uwagę dużą liczbę GPCRs zaangażowanych w przekazywanie różnych wiadomości komórkowych w celu regulacji funkcji organizmu”, powiedział Zhang.

„Bezpośrednią implikacją jest potencjalna ogólność proponowanego modelu, który powinien być zbadany poza kilkoma receptorami, które badaliśmy w tej pracy. Jeśli chodzi o wpływ na translację, na rozwój leków na GPCR wpłynęły takie koncepcje jak „sygnalizacja stronnicza”, z lekami opracowanymi w celu preferencyjnej aktywacji białek G lub aresztantów. Odkrycie, że niektóre receptory wymagają współpracy aresztantów i białek G do aktywacji ERK, powinno zmienić sposób opracowywania leków na GPCR.”

Wiele rodzajów nowotworów zawiera mutacje w białkach G, które przyczyniają się do rozwoju raka, powiedział J. Silvio Gutkind, PhD, Distinguished Professor and chair in the Department of Pharmacology at UC San Diego School of Medicine and co-director for basic science in the Hanna and Mark Glieberman Head and Neck Cancer Center at UC San Diego Moores Cancer Center.

„Wiele guzów posiada trwale aktywne białka G i GPCR, w tym nowotwory okrężnicy, trzustki i wyrostka robaczkowego. Nowe odkrycia mogą być teraz wykorzystane do opracowania nowych strategii leczenia w celu zapobiegania i leczenia tych ludzkich nowotworów złośliwych.”

Współautorami są: Yonghoon Kwon, Sohum Mehta, Mary Clark, Geneva Walters, Yanghao Zhong i Ha Neul Lee, wszyscy z UC San Diego.

Źródło: University of California – San Diego, Scott LaFee